Preparaty z dziurawca
w psychiatrii
- przegląd aktualnego piśmiennictwa
Zawartej w dziurawcu
hiperycynie
i pseudohiperycynie
przypisuje się
działanie przeciwdepresyjne,
stąd
zastosowanie tego
zioła w psychiatrii.
Preparaty z dziurawca (St. John's Wort) od dawna
stanowią w wielu krajach, np. w USA, w Niemczech,
alternatywę w leczeniu epizodów depresji o
łagodnym i umiarkowanym nasileniu.
W Niemczech preparaty z dziurawca są szeroko stosowanym
środkiem przeciwdepresyjnym, zapisywanym,
jak podają źródła, około 20 razy częściej niż fluoksetyna.
W USA jest jednym z najczęściej przepisywanych
leków przeciwdepresyjnych (Gresson i inni, 2000).
Mechanizm działania
przeciwdepresyjnego pochodnych dziurawca nie jest
do końca wyjaśniony. Istnieją jednak dane (Teufel-Mayer i Gleitz 1997, Chatterjee i inni 1998, Müller i
inni 1998, Laakmann i inni 1998, Müller 2003), że wyciąg
z dziurawca ma znaczący wpływ na hamowanie
metabolizmu neuroprzekaźników, modulowanie gęstości
i wrażliwości receptorów neuroprzekaźników,
hamowanie wychwytu zwrotnego w synapsie oraz
hamowanie monoaminooksydazy (MAO).
Opisano hamowanie przez hiperycynę aktywności
MAO A i B w mitochondriach mózgu u szczurów w
badaniach in vitro (Suzuki i inni 1984). Kolejne badania
dowiodły, że jeśli jest ona inhibitorem tych enzymów,
to tylko o niskiej aktywności (Demisch i inni
1989, Bladt i Wagner 1994, Thiede i Walper 1994, Yu
2000). Inne doniesienia podawały, że o ile wyciąg z
dziurawca jest słabym inhibitorem MAO A i B, to hamuje
wychwyt zwrotny serotoniny (5-HT), dopaminy
(DA), noradrenaliny (NA) z jednakowym powinowactwem
oraz powoduje down-regulation beta receptorów
i up-regulation receptorów 5-HT2 w płatach czołowych
mózgu u szczurów (Müller 1997).
Wykonane in vitro próby wiązania z receptorami i hamowanie
aktywności enzymów wykazały znaczące powinowactwo
wyciągu z dziurawca do receptorów adenozyny,
GABA A i GABA B oraz MAO A i B. W przypadku
doustnego przyjęcia wyciągu z Hypericum u
ludzi uzyskano jednak niższe powinowactwo w przypadku
receptorów GABA A i GABA B (Cott 1997).
Hiperforyna okazała się z inhibitorem zwrotnego wychwytu
5HT, DA, NA, GABA i L-glutaminianu (Chatterjee
i inni 1998, Wonnemann i inni 2000). Donoszono
o związku hamowania wychwytu zwrotnego 5HT
przez hiperforynę ze wzrostem wewnątrzkomórkowego
poziomu wolnych jonów sodowych (Na) (Singer i
inni 1999). Sugerowano, że jest to zjawisko wtórne do
wzrostu aktywności wymiany Na/H, a tym samym
wzrostu pH wewnątrzkomórkowego (Singer i inni
2000). Jednocześnie zaobserwowano, że nie tylko hiperforyna
jest odpowiedzialna za ten efekt, lecz także
inne składniki wyciągu z Hypericum (Chatterjee i inni
1998, Gobbi i inni 1999). W doświadczalnych modelach
depresji obserwowano, że zawarte w wyciągu z
Hypericum flawonoidy wykazują także działanie przeciwdepresyjne
(Butterweck i inni 2000).
Badania kliniczne
W ostatnich kilku latach przeprowadzono szereg badań
klinicznych, mających na celu porównanie skuteczności
i bezpieczeństwa stosowania wyciągów z
dziurawca z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi
i placebo.
Friede i wsp. (2001) badali działanie przeciwdepresyjne
i bezpieczeństwo stosowania wyciągu z dziurawca
Ze 117 oraz fluoksetyny w wieloośrodkowych randomizowanych
badaniach, z podwójnie ślepą próbą. Po
6 tygodniach wśród pacjentów otrzymujących wyciąg
z dziurawca nastąpiła 60% redukcja w skali HAMD,
a grupie otrzymującej fluoksetynę - 40%. Działania
niepożądane zaobserwowano u 18 pacjentów (14%)
w pierwszej grupie oraz 28 pacjentów (25%) w drugiej
grupie.
W randomizowanych kontrolowanych badaniach, z
podwójną ślepą próbą, 70 pacjentów cierpiących na
łagodną i umiarkowaną depresję otrzymywało wyciąg
z dziurawca i fluoksetynę przez okres 6 tygodni.
Skuteczność została określona poprzez skalę HAMD,
skalę Zerssena oraz skalę CGI. W grupie otrzymującej
wyciąg z dziurawca zaobserwowano redukcję o
50% w skali HAMD oraz o 58% w grupie otrzymującej
fluoksetynę. Wyciąg z dziurawca osiągnął 83%
skuteczności fluoksetyny w skali HAMD oraz 72% w
skali DS. (Behnke 2002).
Murck i wsp. (2004) przedstawili randomizowane badania
porównawcze wyciągu z dziurawca (HE LI 160),
fluoksetyny i placebo, stosowanych w przez okres
12 tygodni u pacjentów z ciężką depresją. Analiza
post hoc wykazała przewagę wyciągu z dziurawca
nad fluoksetyną i placebo.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wyciągu
z dziurawca LI 160, fluoksetyny oraz placebo zostały
porównane w radomizowanych badaniach, z podwójnie
ślepą próbą. Badania prowadzono przez 4 tygodnie
u 163 pacjentów z łagodną bądź umiarkowaną
depresją. Bjerkenstedt i wsp. (2005) zaobserwowali
różnice w częstotliwości remisji w poszczególnych
grupach (wyciąg z dziurawca 24%, fluoksetyna 28%
oraz placebo 7%). Wyciąg z dziurawca lepiej był tolerowany
niż fluoksetyna. W krótkotrwałym leczeniu
łagodnej i umiarkowanej depresji, fluoksetyna i wyciąg
z dziurawca nie wykazywały większej skuteczności
działania niż placebo.
W wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wzięło udział 340 pacjentów z ciężką depresją.
Porównywano skuteczność terapeutyczną
wyciągu z dziurawca, sertraliny i placebo w okresie 8 i 18 tygodni. Pełna odpowiedź terapeutyczna wystąpiła u 31,9%
w grupie placebo, 23,9% w grupie Hypericum i 24,8% w grupie sertraliny. Badanie nie dowiodło, aby można uznać wyciąg
z Hypericum za skuteczny w terapii depresji o wymienionym nasileniu (Hypericum Depresion Trial Study Group 2002).
Kolejne badania porównawcze skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania zostały przeprowadzone dla wyciągu
z dziurawca i sertraliny w randomizowanym, wieloośrodkowym otwartym badaniu z podwójnie ślepą próbą. Nie zaobserwowano
znamiennej różnicy skuteczności pomiędzy leczonymi grupami. Odnotowano
jednak znacznie więcej działań niepożądanych w przypadku sertraliny niż w przypadku wyciągu z dziurawca. (Van Gurp 2002).
Działanie przeciwdepresyjne i bezpieczeństwo wyciągu
z dziurawca (WS 5572) było również badane przez Kalb i wsp. (2001) w wieloośrodkowych, randomizowanych
badaniach, z podwójnie ślepą próbą i grupą placebo. W badaniach uczestniczyło 72 pacjentów z objawami łagodnej i umiarkowanej depresji (wg skali DSM-IV), którzy przez okres 4-6 tygodni otrzymywali WS 5572 lub placebo. Tolerancja w obu grupach była bardzo dobra i nie odnotowano działań niepożądanych
oraz zmian klinicznych w parametrach bezpieczeństwa.
Wyniki wskazują, że wyciąg z dziurawca jest skutecznym dobrze tolerowanym produktem w leczeniu łagodnej i umiarkowanej depresji.
Przeprowadzono randomizowane, referencyjne badanie
porównawcze, z podwójnie ślepą próbą wyciągu z dziurawca WS 5570 oraz paroksetyny stosowanych u pacjentów z umiarkowaną i ciężką depresją przez okres 6 tygodni. W badaniu wzięło udział 251 doros-łych pacjentów z 21 ośrodków w Niemczech. Wykazano,
że leczenie umiarkowanej i ciężkiej depresji wyciągiem
z dziurawca jest równie skuteczne jak leczenie paroksetyną, ale lepiej tolerowane (Szegedi 2005).
Linde i wsp. w 2005 r. przedstawili systematyczny przegląd badań wyciągów z dziurawca stosowanych w leczeniu schorzeń depresyjnych. Jest to metaanaliza 37 badań obejmujących 4 925 pacjentów. W większości badań wykazano krótkotrwałe (4-6 tygodni) działanie wyciągów z dziurawca wśród pacjentów z łagodną i umiarkowaną depresją. Preparaty z dziurawca znacznie
przewyższały działanie placebo. Ich skuteczność była porównywalna z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi,
ale ze znacznie mniejszą liczbą występujących
działań niepożądanych. Z badań tych wynika, że wyciągi z dziurawca są skuteczniejsze, niż placebo w krótkotrwałym leczeniu łagodnej i umiarkowanej depresji.
Autorzy przeglądu zwracają uwagę na niewystarczająca
jakość sprawozdań większości publikacji. Dostępne badania pokazują, iż wyciągi z dziurawca są dobrze tolerowane oraz wydają się być skutecznymi, rutynowymi środkami stosowanymi w leczeniu łagodnej
i umiarkowanej depresji.
Najnowsze wieloośrodkowe, randomizowane badania, z podwójnie ślepą próbą i placebo, zostały opublikowane
przez Kasper i wsp. (2006). Celem tych badań była ocena skuteczności działania przeciwdepresyjnego
wyciągu z dziurawca WS 5570 oraz bezpieczeństwa
jego stosowania. W badaniach wzięło udział 332 pacjentów, którzy przez okres 6 tygodni otrzymywali wyciąg z dziurawca w dawce 600 mg na dobę, 1200 mg na dobę lub placebo. Wykazano, iż wyciąg z dziurawca
jest bezpieczny i bardziej skuteczny niż placebo, w porównaniu skuteczności leczenia łagodnej i umiarkowanej
depresji.
Bezpieczeństwo
Preparaty z dziurawca są uznawane w psychofarmakoterapii
w Niemczech i w USA. Jednym z ważniejszych powodów popularności tego leku jest przeświadczenie, że preparaty ziołowe w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi
są jako naturalne bezpieczniejsze i nie obarczone działaniami niepożądanymi, z niskim stopniem
uzależnienia i z lepszą tolerancją.
W przedstawionych badaniach wykazano korzystniejszy
profil bezpieczeństwa wyciągów z dziurawca w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi,
jednak występowały również działania niepożądane,
m.in. łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
zawroty głowy, uczucie zmęczenia i znużenia. Powszechnie znanym działaniem niepożądanym, występującym
jednak rzadko, jest fototoksyczność, którą obecnie próbuje się wykorzystać w leczeniu nowotworów
pęcherza. Najnowsze publikacje z 2006 r. informują
o badaniach przeprowadzonych na komórkach nowotworowych.
Należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji z innymi lekami, związanej z wpływem wyciągów z ziela dziurawca
na cytochromy P-450 oraz glikoproteinę
P, co zostało potwierdzone w wielu badaniach klinicznych oraz opisane w licznych publikacjach.
Działanie przeciwdepresyjne hiperycyny i pseudohiperycyny
oraz mechanizm działania wyciągu z dziurawca
wymagają dalszych badań. Doświadczenie profesjonalistów
z innych krajów, zajmujących się psychofarmakoterapią,
powinno zachęcić polskich lekarzy do podjęcia kolejnych badań klinicznych.
dr n. med. Marek Kobus
Dr n. med. Marek Kobus jest absolwentem Wydziału Lekarskiego
AM w Gdańsku, gdzie w 2003 roku uzyskał tytuł doktorski. Jest specjalistą psychiatrą i ordynatorem Oddziału
dla Przewlekle Chorych w Szpitalu dla Nerwowo i Psychicznie Chorych w Starogardzie Gdańskim. Zawodowe zainteresowania: psychiatria sądowa.
|
Piśmiennictwo:
Behnke K i wsp. Hypericum perforatum versus fluoxetine in the treatment of mild to moderate
depression. Adv Ther. 2002; 19:43-52; Bjerkenstedt
L i wsp. Hypericum extract LI 160 and fluoxetine in mild to moderate depression: a randomized, placebo-controlled multi-center study in outpatients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005; 255:40-47; Bladt S., Wagner H. Inhibition of MAO by fractions and constituent
of Hypericum extract J Geriatr Psychiatry
Neurol. 1994; 7:57-59; Butterweck V. i wsp. Flavonoids from Hypericum perforatum show antidepressant activity in the forced swimming
test. Planta Med. 2000; 66:3-6; Chatterjee
S.S. i wsp. Hyperforin as a possible antidepressant
component of hypericum extracts. Life
Sci. 1998; 63:499-510; Chatterjee S.S. i wsp. Antidepressant activity of hypericum perforatum
and hyperforin: the neglected possibility. Pharmacopsychiatry 1998; 31:7-15; Cott J.M. In vitro receptor binding and enzyme inhibition
by Hypericum perforatum extract. Pharmacopsychiatry
1997; 30:108-112; Demisch L. i wsp. Identification of selective MAO-type-A inhibitors in Hypericum perforatum L (Hyperforat)
Pharmacopsychiatry 1989; 22:194; Friede M. i wsp. Differential therapy of mild to moderate
depressive episodes (ICD-10, F 32.0; F 32.1) with St. John’s wort. Pharmacopsychiatry 2001; 34:38-41; Gobbi M.V i wsp. Hypericum perforatum
L. extract does not inhibit 5-HT transporter
in rat brain cortex. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1999; 360:262-269; Greeson J.M. i wsp. St. John’s wort (Hypericum perforatum):
a review of the current pharmacological,
toxicological, and clinical literature. Psychopharmacology
(Berl). 2001; 153:402-414; Kalb R. i wsp. Efficacy and tolerability of Hypericum
extract WS 5572 versus placebo in mildly
to moderately depressed patients. A randomized
double-blind multicenter clinical trial. Pharmacopsychiatry 2001; 34:96-103; Kasper S. i wsp. Superior efficacy of St John’s wort extract
WS 5570 compared to placebo in patients
with major depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center
trial [ISRCTN77277298]. BMC Med. 2006 Jun 23; 4:14; Laakmann G. i wsp. St. John’s wort in mild to moderate depression: the relevance of hyperforin for the clinical efficacy. Pharmacopsychiatria
1998; 31:54-59; Linde K. i wsp. St Jonh’s wort for depression. Cochrane Database
Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD000448; Müller W.E. Current St John’s wort research from mode
of action to clinical efficacy. Pharmacol Res. 2003; 47:101-109; Müller W.E. i wsp. Hyperforin
represents the neurotransmitter reuptake
inhibiting constituent of hypericum extract.
Pharmacopsychiatry 1998; 31:16-21; Müller
W.E. i wsp. Effects of hypericum extract (LI 160) in biochemical models of antidepressant activity. Pharmacopsychiatry 1997; 30:102-107; Murck H. i wsp. Hypericum extract in patients with MDD and reversed vegetative signs: re-analysis from data of a double-blind, randomized
trial of hypericum extract, fluoxetine, and placebo. Int J Neuropsychopharmacol. 2005; 8:215-221; Singer A. i wsp. Hyperforin, a major antidepressant constituent of St. John’s Wort, inhibits serotonin uptake by elevating free intracellular
Na+1. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 1363-1368; Singer A. i wsp. Hyperforin alters
free intacellular H+ and Na+ concentration
in human platelets (abstract). Biocenter Symposium on Drug Therapy. Pharmacology of St. John’s wort (Hypericum perforatum L.) and its constituents, February 2000 Frankfurt, Germany; Suzuki O. i wsp. Inhibition of monoamine
oxidase by hypericin. Planta Med. 1984; 50:272-274; Szegedi A. i wsp. Acute treatment of moderate to severe depression with hypericum
extract WS 5570 (St John’s wort): randomised
controlled double blind non-inferiority trial versus paroxetine. BMJ. 2005; 330:503; Teufel-
Mayer R., Gleitz J. Effects of long-term administration
of hypericum extracts on the affinity and density of the central serotonergic 5-HT1 A and 5-HT2 A receptors. Pharmacopsychiatry 1997; 30:113-116; Thiede H.M., Walper A. Inhibition
of MAO and COMT by hypericum extracts
and hypericin. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994; 7:54-56; Uebelhack R. i wsp. Efficacy and tolerability of Hypericum extract STW 3-VI in patients with moderate depression: a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Adv Ther. 2004; 21:265-275; van Gurp G. i wsp. St John’s wort or sertraline? Can Fam Physician
2002; 48:905-912; Wonnemann M. i wsp. Inhibition of synaptosomal uptake of 3H-L-glutamate
and 3H-GABA by hyperforin, a major constituent of St. John’s Wort: the role of amiloride
sensitive sodium conductive pathways. Neuropsychopharmacology 2000; 23:188-197; Yu P.H. Effect of Hypericum perforatum extract
on serotonin turnover in the mouse brain. Pharmacopsychiatry 2000; 33:60-65.
|