Preparaty z dziurawca
w psychiatrii
- przegląd aktualnego piśmiennictwa

Zawartej w dziurawcu hiperycynie i pseudohiperycynie przypisuje się działanie przeciwdepresyjne, stąd zastosowanie tego zioła w psychiatrii.

Preparaty z dziurawca (St. John's Wort) od dawna stanowią w wielu krajach, np. w USA, w Niemczech, alternatywę w leczeniu epizodów depresji o łagodnym i umiarkowanym nasileniu.
W Niemczech preparaty z dziurawca są szeroko stosowanym środkiem przeciwdepresyjnym, zapisywanym, jak podają źródła, około 20 razy częściej niż fluoksetyna. W USA jest jednym z najczęściej przepisywanych leków przeciwdepresyjnych (Gresson i inni, 2000).

Mechanizm działania
przeciwdepresyjnego pochodnych dziurawca nie jest do końca wyjaśniony. Istnieją jednak dane (Teufel-Mayer i Gleitz 1997, Chatterjee i inni 1998, Müller i inni 1998, Laakmann i inni 1998, Müller 2003), że wyciąg z dziurawca ma znaczący wpływ na hamowanie metabolizmu neuroprzekaźników, modulowanie gęstości i wrażliwości receptorów neuroprzekaźników, hamowanie wychwytu zwrotnego w synapsie oraz hamowanie monoaminooksydazy (MAO).
Opisano hamowanie przez hiperycynę aktywności MAO A i B w mitochondriach mózgu u szczurów w badaniach in vitro (Suzuki i inni 1984). Kolejne badania dowiodły, że jeśli jest ona inhibitorem tych enzymów, to tylko o niskiej aktywności (Demisch i inni 1989, Bladt i Wagner 1994, Thiede i Walper 1994, Yu 2000). Inne doniesienia podawały, że o ile wyciąg z dziurawca jest słabym inhibitorem MAO A i B, to hamuje wychwyt zwrotny serotoniny (5-HT), dopaminy (DA), noradrenaliny (NA) z jednakowym powinowactwem oraz powoduje down-regulation beta receptorów i up-regulation receptorów 5-HT2 w płatach czołowych mózgu u szczurów (Müller 1997).
Wykonane in vitro próby wiązania z receptorami i hamowanie aktywności enzymów wykazały znaczące powinowactwo wyciągu z dziurawca do receptorów adenozyny, GABA A i GABA B oraz MAO A i B. W przypadku doustnego przyjęcia wyciągu z Hypericum u ludzi uzyskano jednak niższe powinowactwo w przypadku receptorów GABA A i GABA B (Cott 1997).
Hiperforyna okazała się z inhibitorem zwrotnego wychwytu 5HT, DA, NA, GABA i L-glutaminianu (Chatterjee i inni 1998, Wonnemann i inni 2000). Donoszono o związku hamowania wychwytu zwrotnego 5HT przez hiperforynę ze wzrostem wewnątrzkomórkowego poziomu wolnych jonów sodowych (Na) (Singer i inni 1999). Sugerowano, że jest to zjawisko wtórne do wzrostu aktywności wymiany Na/H, a tym samym wzrostu pH wewnątrzkomórkowego (Singer i inni 2000). Jednocześnie zaobserwowano, że nie tylko hiperforyna jest odpowiedzialna za ten efekt, lecz także inne składniki wyciągu z Hypericum (Chatterjee i inni 1998, Gobbi i inni 1999). W doświadczalnych modelach depresji obserwowano, że zawarte w wyciągu z Hypericum flawonoidy wykazują także działanie przeciwdepresyjne (Butterweck i inni 2000).

Badania kliniczne
W ostatnich kilku latach przeprowadzono szereg badań klinicznych, mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyciągów z dziurawca z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi i placebo.
Friede i wsp. (2001) badali działanie przeciwdepresyjne i bezpieczeństwo stosowania wyciągu z dziurawca Ze 117 oraz fluoksetyny w wieloośrodkowych randomizowanych badaniach, z podwójnie ślepą próbą. Po 6 tygodniach wśród pacjentów otrzymujących wyciąg z dziurawca nastąpiła 60% redukcja w skali HAMD, a grupie otrzymującej fluoksetynę - 40%. Działania niepożądane zaobserwowano u 18 pacjentów (14%) w pierwszej grupie oraz 28 pacjentów (25%) w drugiej grupie.
W randomizowanych kontrolowanych badaniach, z podwójną ślepą próbą, 70 pacjentów cierpiących na łagodną i umiarkowaną depresję otrzymywało wyciąg z dziurawca i fluoksetynę przez okres 6 tygodni. Skuteczność została określona poprzez skalę HAMD, skalę Zerssena oraz skalę CGI. W grupie otrzymującej wyciąg z dziurawca zaobserwowano redukcję o 50% w skali HAMD oraz o 58% w grupie otrzymującej fluoksetynę. Wyciąg z dziurawca osiągnął 83% skuteczności fluoksetyny w skali HAMD oraz 72% w skali DS. (Behnke 2002).
Murck i wsp. (2004) przedstawili randomizowane badania porównawcze wyciągu z dziurawca (HE LI 160), fluoksetyny i placebo, stosowanych w przez okres 12 tygodni u pacjentów z ciężką depresją. Analiza post hoc wykazała przewagę wyciągu z dziurawca nad fluoksetyną i placebo.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wyciągu z dziurawca LI 160, fluoksetyny oraz placebo zostały porównane w radomizowanych badaniach, z podwójnie ślepą próbą. Badania prowadzono przez 4 tygodnie u 163 pacjentów z łagodną bądź umiarkowaną depresją. Bjerkenstedt i wsp. (2005) zaobserwowali różnice w częstotliwości remisji w poszczególnych grupach (wyciąg z dziurawca 24%, fluoksetyna 28% oraz placebo 7%). Wyciąg z dziurawca lepiej był tolerowany niż fluoksetyna. W krótkotrwałym leczeniu łagodnej i umiarkowanej depresji, fluoksetyna i wyciąg z dziurawca nie wykazywały większej skuteczności działania niż placebo.
W wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wzięło udział 340 pacjentów z ciężką depresją. Porównywano skuteczność terapeutyczną wyciągu z dziurawca, sertraliny i placebo w okresie 8 i 18 tygodni. Pełna odpowiedź terapeutyczna wystąpiła u 31,9% w grupie placebo, 23,9% w grupie Hypericum i 24,8% w grupie sertraliny. Badanie nie dowiodło, aby można uznać wyciąg z Hypericum za skuteczny w terapii depresji o wymienionym nasileniu (Hypericum Depresion Trial Study Group 2002).
Kolejne badania porównawcze skuteczności i bezpieczeństwa stosowania zostały przeprowadzone dla wyciągu z dziurawca i sertraliny w randomizowanym, wieloośrodkowym otwartym badaniu z podwójnie ślepą próbą. Nie zaobserwowano znamiennej różnicy skuteczności pomiędzy leczonymi grupami. Odnotowano jednak znacznie więcej działań niepożądanych w przypadku sertraliny niż w przypadku wyciągu z dziurawca. (Van Gurp 2002).
Działanie przeciwdepresyjne i bezpieczeństwo wyciągu z dziurawca (WS 5572) było również badane przez Kalb i wsp. (2001) w wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach, z podwójnie ślepą próbą i grupą placebo. W badaniach uczestniczyło 72 pacjentów z objawami łagodnej i umiarkowanej depresji (wg skali DSM-IV), którzy przez okres 4-6 tygodni otrzymywali WS 5572 lub placebo. Tolerancja w obu grupach była bardzo dobra i nie odnotowano działań niepożądanych oraz zmian klinicznych w parametrach bezpieczeństwa. Wyniki wskazują, że wyciąg z dziurawca jest skutecznym dobrze tolerowanym produktem w leczeniu łagodnej i umiarkowanej depresji.
Przeprowadzono randomizowane, referencyjne badanie porównawcze, z podwójnie ślepą próbą wyciągu z dziurawca WS 5570 oraz paroksetyny stosowanych u pacjentów z umiarkowaną i ciężką depresją przez okres 6 tygodni. W badaniu wzięło udział 251 doros-łych pacjentów z 21 ośrodków w Niemczech. Wykazano, że leczenie umiarkowanej i ciężkiej depresji wyciągiem z dziurawca jest równie skuteczne jak leczenie paroksetyną, ale lepiej tolerowane (Szegedi 2005).
Linde i wsp. w 2005 r. przedstawili systematyczny przegląd badań wyciągów z dziurawca stosowanych w leczeniu schorzeń depresyjnych. Jest to metaanaliza 37 badań obejmujących 4 925 pacjentów. W większości badań wykazano krótkotrwałe (4-6 tygodni) działanie wyciągów z dziurawca wśród pacjentów z łagodną i umiarkowaną depresją. Preparaty z dziurawca znacznie przewyższały działanie placebo. Ich skuteczność była porównywalna z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi, ale ze znacznie mniejszą liczbą występujących działań niepożądanych. Z badań tych wynika, że wyciągi z dziurawca są skuteczniejsze, niż placebo w krótkotrwałym leczeniu łagodnej i umiarkowanej depresji. Autorzy przeglądu zwracają uwagę na niewystarczająca jakość sprawozdań większości publikacji. Dostępne badania pokazują, iż wyciągi z dziurawca są dobrze tolerowane oraz wydają się być skutecznymi, rutynowymi środkami stosowanymi w leczeniu łagodnej i umiarkowanej depresji.
Najnowsze wieloośrodkowe, randomizowane badania, z podwójnie ślepą próbą i placebo, zostały opublikowane przez Kasper i wsp. (2006). Celem tych badań była ocena skuteczności działania przeciwdepresyjnego wyciągu z dziurawca WS 5570 oraz bezpieczeństwa jego stosowania. W badaniach wzięło udział 332 pacjentów, którzy przez okres 6 tygodni otrzymywali wyciąg z dziurawca w dawce 600 mg na dobę, 1200 mg na dobę lub placebo. Wykazano, iż wyciąg z dziurawca jest bezpieczny i bardziej skuteczny niż placebo, w porównaniu skuteczności leczenia łagodnej i umiarkowanej depresji.

Bezpieczeństwo
Preparaty z dziurawca są uznawane w psychofarmakoterapii w Niemczech i w USA. Jednym z ważniejszych powodów popularności tego leku jest przeświadczenie, że preparaty ziołowe w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi są jako naturalne bezpieczniejsze i nie obarczone działaniami niepożądanymi, z niskim stopniem uzależnienia i z lepszą tolerancją.
W przedstawionych badaniach wykazano korzystniejszy profil bezpieczeństwa wyciągów z dziurawca w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi, jednak występowały również działania niepożądane, m.in. łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i znużenia. Powszechnie znanym działaniem niepożądanym, występującym jednak rzadko, jest fototoksyczność, którą obecnie próbuje się wykorzystać w leczeniu nowotworów pęcherza. Najnowsze publikacje z 2006 r. informują o badaniach przeprowadzonych na komórkach nowotworowych.
Należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji z innymi lekami, związanej z wpływem wyciągów z ziela dziurawca na cytochromy P-450 oraz glikoproteinę P, co zostało potwierdzone w wielu badaniach klinicznych oraz opisane w licznych publikacjach.
Działanie przeciwdepresyjne hiperycyny i pseudohiperycyny oraz mechanizm działania wyciągu z dziurawca wymagają dalszych badań. Doświadczenie profesjonalistów z innych krajów, zajmujących się psychofarmakoterapią, powinno zachęcić polskich lekarzy do podjęcia kolejnych badań klinicznych.

dr n. med. Marek Kobus

Piśmiennictwo:
Behnke K i wsp. Hypericum perforatum versus fluoxetine in the treatment of mild to moderate depression. Adv Ther. 2002; 19:43-52; Bjerkenstedt L i wsp. Hypericum extract LI 160 and fluoxetine in mild to moderate depression: a randomized, placebo-controlled multi-center study in outpatients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005; 255:40-47; Bladt S., Wagner H. Inhibition of MAO by fractions and constituent of Hypericum extract J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994; 7:57-59; Butterweck V. i wsp. Flavonoids from Hypericum perforatum show antidepressant activity in the forced swimming test. Planta Med. 2000; 66:3-6; Chatterjee S.S. i wsp. Hyperforin as a possible antidepressant component of hypericum extracts. Life Sci. 1998; 63:499-510; Chatterjee S.S. i wsp. Antidepressant activity of hypericum perforatum and hyperforin: the neglected possibility. Pharmacopsychiatry 1998; 31:7-15; Cott J.M. In vitro receptor binding and enzyme inhibition by Hypericum perforatum extract. Pharmacopsychiatry 1997; 30:108-112; Demisch L. i wsp. Identification of selective MAO-type-A inhibitors in Hypericum perforatum L (Hyperforat) Pharmacopsychiatry 1989; 22:194; Friede M. i wsp. Differential therapy of mild to moderate depressive episodes (ICD-10, F 32.0; F 32.1) with St. John’s wort. Pharmacopsychiatry 2001; 34:38-41; Gobbi M.V i wsp. Hypericum perforatum L. extract does not inhibit 5-HT transporter in rat brain cortex. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1999; 360:262-269; Greeson J.M. i wsp. St. John’s wort (Hypericum perforatum): a review of the current pharmacological, toxicological, and clinical literature. Psychopharmacology (Berl). 2001; 153:402-414; Kalb R. i wsp. Efficacy and tolerability of Hypericum extract WS 5572 versus placebo in mildly to moderately depressed patients. A randomized double-blind multicenter clinical trial. Pharmacopsychiatry 2001; 34:96-103; Kasper S. i wsp. Superior efficacy of St John’s wort extract WS 5570 compared to placebo in patients with major depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center trial [ISRCTN77277298]. BMC Med. 2006 Jun 23; 4:14; Laakmann G. i wsp. St. John’s wort in mild to moderate depression: the relevance of hyperforin for the clinical efficacy. Pharmacopsychiatria 1998; 31:54-59; Linde K. i wsp. St Jonh’s wort for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD000448; Müller W.E. Current St John’s wort research from mode of action to clinical efficacy. Pharmacol Res. 2003; 47:101-109; Müller W.E. i wsp. Hyperforin represents the neurotransmitter reuptake inhibiting constituent of hypericum extract. Pharmacopsychiatry 1998; 31:16-21; Müller W.E. i wsp. Effects of hypericum extract (LI 160) in biochemical models of antidepressant activity. Pharmacopsychiatry 1997; 30:102-107; Murck H. i wsp. Hypericum extract in patients with MDD and reversed vegetative signs: re-analysis from data of a double-blind, randomized trial of hypericum extract, fluoxetine, and placebo. Int J Neuropsychopharmacol. 2005; 8:215-221; Singer A. i wsp. Hyperforin, a major antidepressant constituent of St. John’s Wort, inhibits serotonin uptake by elevating free intracellular Na+1. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 1363-1368; Singer A. i wsp. Hyperforin alters free intacellular H+ and Na+ concentration in human platelets (abstract). Biocenter Symposium on Drug Therapy. Pharmacology of St. John’s wort (Hypericum perforatum L.) and its constituents, February 2000 Frankfurt, Germany; Suzuki O. i wsp. Inhibition of monoamine oxidase by hypericin. Planta Med. 1984; 50:272-274; Szegedi A. i wsp. Acute treatment of moderate to severe depression with hypericum extract WS 5570 (St John’s wort): randomised controlled double blind non-inferiority trial versus paroxetine. BMJ. 2005; 330:503; Teufel- Mayer R., Gleitz J. Effects of long-term administration of hypericum extracts on the affinity and density of the central serotonergic 5-HT1 A and 5-HT2 A receptors. Pharmacopsychiatry 1997; 30:113-116; Thiede H.M., Walper A. Inhibition of MAO and COMT by hypericum extracts and hypericin. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994; 7:54-56; Uebelhack R. i wsp. Efficacy and tolerability of Hypericum extract STW 3-VI in patients with moderate depression: a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Adv Ther. 2004; 21:265-275; van Gurp G. i wsp. St John’s wort or sertraline? Can Fam Physician 2002; 48:905-912; Wonnemann M. i wsp. Inhibition of synaptosomal uptake of 3H-L-glutamate and 3H-GABA by hyperforin, a major constituent of St. John’s Wort: the role of amiloride sensitive sodium conductive pathways. Neuropsychopharmacology 2000; 23:188-197; Yu P.H. Effect of Hypericum perforatum extract on serotonin turnover in the mouse brain. Pharmacopsychiatry 2000; 33:60-65.